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Der junge Setsuna Mudō (無道刹那 Mudō Setsuna) ist in seine eigene Schwester Sara (無道紗羅 Mudō Sara) verliebt. Als wäre dieses inzestuöse Problem nicht schon groß genug, muss er auch noch erfahren, dass er die Seele des gefallenen und verurteilten weiblichen Engels Alexiel (アレクシエル Arekushieru) in sich trägt. Daher begegnet er schon bald Alexiels Bruder Rosiel, der im letzten Kampf zwischen Engeln und Dämonen von Alexiel mit einem Zauber in der Erde versiegelt wurde. Inzwischen hat sein treuer Anhänger Katan ihn aus seiner Verbannung befreit und er sinnt auf Rache. So rutscht Setsuna in den Mittelpunkt eines Kampfes zwischen Himmel und Hölle, in dem viele seiner Freunde und Bekannten, umkommen wie etwa seine Schwester Sara, die sich für ihn opfert. Der Wunsch, Sara um jeden Preis wieder zum Leben zu erwecken, führt Setsuna daraufhin zunächst in den Hades, wo er dem Wächter des Höllentores Uriel begegnet, der zugleich einer der vier Erzengel ist. Während er sich dort aufhält, stirbt aber sein wahrer Körper und er erwacht vorerst in Alexiels Körper zum Leben, der sich seit ihrer Verurteilung durch Gott in der Hölle befindet. Dort begegnet er nicht nur einigen der sieben Satanen, welche die sieben Todsünden darstellen, sondern auch Luzifer persönlich. Nachdem er von dort zurückgekehrt ist und auch seinen alten Körper zurückerhalten hat, begibt er sich in den Himmel, einem genauso verkommenen Ort wie die Hölle, wo er auf die restlichen drei Erzengel Raphael, Michael und Jibril trifft, die jeweils eine Engelsart symbolisieren und sich gegenseitig zerstritten haben. Doch auch da macht er nicht Halt, sondern reist durch die Schalen des Himmels hinauf, bis zum Etemenanki, dem Turm Gottes, wo er dem Schöpfer persönlich gegenüber tritt.
Die Welt von Angel Sanctuary ist weiterhin bevölkert von himmlischen Wesen wie Metatron, Sevothtarte, Dämonen wie Belial und Fabelwesen wie Ghouls und dem Drachen Nidvhegg.
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